基因治療需要可靠的傳遞系統(tǒng) 遞送siRNA的納米顆粒研究報(bào)告
最近，mRNA疫苗在抗擊新冠疫情中大放異彩，已經(jīng)成為流行詞匯的一部分，這些COVID-19疫苗利用mRNA告訴細(xì)胞產(chǎn)生抗體來(lái)對(duì)抗冠狀病毒刺突蛋白。疫苗是RNA應(yīng)用的一個(gè)較新領(lǐng)域，對(duì)于關(guān)注疾病療法的研究人員來(lái)說(shuō)，siRNA早已是關(guān)注的重點(diǎn)，因?yàn)閟iRNA可以通過微調(diào)來(lái)阻斷/下調(diào)體內(nèi)許多不同種類的基因——siRNA專門靶向mRNA(信使RNA的簡(jiǎn)稱)，間接調(diào)控基因表達(dá)。由于許多疾病的癥狀都來(lái)自于蛋白質(zhì)生產(chǎn)過剩或不足，如果能找到導(dǎo)致這種生產(chǎn)過剩或不足的基因，某種程度上將其關(guān)閉，就能夠調(diào)整這種過剩或者不足。這種“上游”解決方案是傳統(tǒng)療法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。siRNAs出現(xiàn)在蛋白質(zhì)表達(dá)水平之前，用它們來(lái)改變基因表達(dá)水平或許可以給我們更好的結(jié)果。 但是，“人體是一個(gè)如此多樣化的地方，有如此多的系統(tǒng)來(lái)保護(hù)我們免受外來(lái)物質(zhì)的傷害，無(wú)論何時(shí)你試圖引入一種合成的衍生材料，它幾乎立即激活免疫系統(tǒng)的防御，所以你需要對(duì)siRNA進(jìn)行某種保護(hù)。”在藥物輸送研究專家Nicholas Peppas的實(shí)驗(yàn)室工作的Aaliyah Shodeinde說(shuō)。
所以，基于核酸的治療方法雖然有望成為治療各種疾病的有前途的途徑，然而，由于缺乏能確保安全有效的、并且在空間和時(shí)間上可控制的遞送這些核酸的策略，阻礙了這些療法的臨床轉(zhuǎn)化。研究人員此前的研究表明，具有環(huán)境響應(yīng)性的水凝膠具有作為遞送siRNA的保護(hù)性載體的所需特性和能力，他們分析了一系列合成的、具有所需pKa，表面PEG密度等參數(shù)的納米顆粒制劑，分析各自的體外毒性，溶血能力，siRNA載量和基因沉默功效，篩選出表現(xiàn)出最低的細(xì)胞毒性程度，pH依賴性破膜能力，最高的siRNA載量和最高的轉(zhuǎn)染效率的制劑。
Peppas實(shí)驗(yàn)室制備的幾種不同類型的納米顆粒被證明在siRNA傳輸方面是有效的。研究小組評(píng)估了這些顆粒從環(huán)境中耐受刺激的能力——比如改變pH值而不會(huì)分解——從而進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。他們嘗試在保護(hù)siRNA和有效抑制目標(biāo)基因、與盡量減少顆粒的毒性之間找到適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>
Shodeinde說(shuō):“研究人員需要記住，一個(gè)完美的系統(tǒng)目前可能不可行，需要在這么多參數(shù)尺度之間找到平衡。我們能夠成功實(shí)現(xiàn)的是平衡如此多的不同參數(shù)，以找到最佳點(diǎn)。” 這項(xiàng)工作建立在之前幾篇由Peppas實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的、專注于開發(fā)用于藥物傳遞的水凝膠和納米顆粒的論文基礎(chǔ)上。就在上周，Peppas、Shodeinde和化學(xué)工程博士生Deidra Ward還在《Advanced Healthcare Materials》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于這方面的新論文，討論了他們對(duì)未來(lái)基于RNA的治療方法在某些類型癌癥治療中的展望。接下來(lái)，研究人員將要研究如何改善細(xì)胞靶向性，關(guān)鍵是要確保sirna只與目標(biāo)細(xì)胞相互作用，而不關(guān)閉它們不應(yīng)該關(guān)閉的任何東西。 |
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